Category: 化学制造控制与监管（CMC-Regulatory Affairs）

美国食品药品监督管理局（FDA）的《针对严重病症的药物和生物制品的快速程序：行业指南》（Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics）旨在帮助药物和生物制品的开发者加速开发和审查能够治疗严重或生命威胁性疾病的医疗产品。这份指南概述了几种可以加速这一过程的程序，每个程序都针对药物开发的特定阶段和可用的证据类型。以下是这个指南中包括的主要程序的简要概览： 快速通道资格（Fast Track Designation） 突破性疗法资格（Breakthrough Therapy Designation） 加速批准（Accelerated Approval） 优先审查（Priority Review） 这些快速程序对于加速严重疾病患者可用治疗的上市非常关键，为那些选择有限的情况提供了希望。对于药物开发者来说，理解并有效利用这些程序可以显著影响药物开发的时间线和潜在成功。FDA提供这份指南是为了阐明程序和资格标准，目的是尽可能高效、安全地促进新疗法的开发和上市。

安全药理学（Safety pharmacology）和毒理学（Toxicology）都是药物开发过程中关键的环节，主要关注的是评估药物候选物的安全性。虽然这两者在目标上有重叠，即都是为了评估药物的安全性，但它们具体的重点、方法和结果各有不同。 安全药理学（Safety Pharmacology） 目的： 方法： 结果： 毒理学（Toxicology） 目的： 方法： 结果： 比较 在动物中进行的早期安全药理学研究和毒理学研究在药物开发过程中相辅相成，确保潜在药物对人类使用是安全的。它们协调的结果有助于全面了解药物的安全性，指导临床试验设计并为监管决策提供信息。

在谈到临床试验时，「关键三期临床试验」（Pivotal Phase 3 Clinical Trials）和「三期临床试验」（Phase 3 Clinical Trials）这两个术语有着特别的意义和重要性。我们来具体看看它们的区别。 重点和意义 监管视角 战略沟通 通过这种方式，我们可以更清楚地了解每一个试验阶段的重要性和目标，以及它们如何帮助药品最终获得批准上市。这样的区分不仅有助于内部管理，也使外部沟通更为有效。

引言 等效性方案是制药和生物技术行业中用于管理已批准产品的生产工艺变更的方案。这种方案确保任何变更都不会影响产品的质量、安全性和效力，并且详细规定了通过一系列评估和测试来证明生产工艺变更保持产品等效性的步骤。 八个步骤详述 1. 初步评估 通过对当前生产工艺进行评估，并确定拟议变更的范围及其潜在影响，分析变更可能对生物制品质量带来的风险，为后续的等效性评估奠定基础。 2. 基于风险的规划 制定将变更分类为重大或轻微的方案，并指导必要的评估深度。对于重大变更，进行包括临床和非临床评估在内的广泛评估；对于轻微变更，可能只需用产品分析方法进行评估。 3. 实施开发研究 每个变更都必须进行实验室规模的 工艺开发研究，全面系统的描述对产品质量和性能的影响。 4. 分析和功能测试 进行深入的测试，以评估生物制品的分子结构和功能活性，验证产品在变更后仍然保持其预期的功能和特性。 5. 评估和设定规格 根据影响评估结果，审查并调整产品规格和有效期，以反映生产工艺变更的影响并更新产品规格。 6. 工艺放大研究和监测 执行工艺放大研究并在成功后进行多批次的持续监控，以确保产品性能的持续合规，并在受控环境中测试新的生产工艺。 7. 过程验证和监管合规 进行过程验证，确保新工艺符合所有监管标准，保障生物制品的安全性和有效性，验证更新后的生产工艺并确保其符合所有监管要求。 8. 研究总结和申报 在整个变更过程中保持详细的文档记录，并为监管机构编制必要的报告，以维持详细记录并为监管审查和批准做好准备。 总结 等效性方案通过这八个详尽的步骤，帮助企业在维护产品符合监管要求的同时，灵活应对生产工艺中的变化。这种预先批准的方法降低了监管不确定性，使企业能够高效且有信心地进行必要的调整，维持产品的质量标准和市场竞争力。

所有注射用药品和与血液或脊髓液接触的植入式医疗设备都需要进行内毒素测试（Bacterial Endotoxin Testing, BET），以确保患者安全。 什么是内毒素？ 内毒素是脂多糖（lipopolysaccharides），是革兰氏阴性细菌（Gram-negative bacteria）的致病因子，这些细菌会导致革兰氏阴性休克（Gram-negative shock）。 内毒素存在于革兰氏阴性细菌的细胞壁中，可以在高等生物体内引发炎症和发热的免疫反应。对内毒素的反应可能导致过敏性休克和患者死亡。内毒素是细菌的结构成分，当这种细胞被裂解时会释放出来，会引起发热反应（pyrogenic response，体温升高）。因此，对于注射或植入的药物和医疗设备，必须测试其内毒素含量。就医疗设备而言，与心血管系统（cardiovascular system）、淋巴系统（lymphatic system）或脑脊液（cerebrospinal fluid）有直接或间接接触的设备应进行BET。 热原和内毒素有什么区别？ 热原（Pyrogens）是引起发热的因子；它们是在哺乳动物体内引起体温升高的因素，可能是注射用产品的污染物。许多生物制品（biologics）、疫苗（vaccines）和细胞及基因治疗（cell and gene therapies）可能会本质上在患者中引起热原反应。 在制造注射用药物和医疗设备中，最主要且最强的热原性污染物是细菌内毒素，它们是革兰氏阴性细菌（GNB）细胞壁的成分。 并非所有的热原都是内毒素，但所有的内毒素都是热原。 内毒素与GNB的外细胞膜是一体的。即使细胞死亡，内毒素可能仍在细胞壁碎片中保持活性，因此材料可能是无菌的，但仍然可能含有内毒素。内毒素可以通过药品成分（包括水）、原材料（尤其是天然来源的）、活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredients, API）、药品配方的赋形剂、包装组件、制造设备引入到过程流中。 如何在药品/医疗设备中检测内毒素？ 有几种方法可用于进行内毒素测试，包括体内兔热原试验（in vivo rabbit pyrogen test）和鲎（Limulus）溶血细胞溶解液（Limulus Amebocyte Lysate, LAL）体外试验。 兔热原试验（Rabbit Pyrogen Test, RPT）最初被制药和食品工业以及研究实验采用。然而，RPT相对复杂，需要在注射后的3小时内大约每30分钟测量一次动物的体温。如果只是需要检测样品中是否存在内毒素，LAL方法更为适用。LAL的基本原理是内毒素可导致鲎（Limulus polyphemus）血细胞（amoebocytes）溶解，在所释放的一系列酶的作用下，最终导致凝血。 LAL试验是否得到监管机构的批准？ 美国药典（United States Pharmacopoeia, <85>和<1085>）和欧洲药典（European Pharmacopoeia, 2.6.32）批准LAL试验作为内毒素检测的药典分析法，用于注射用药物的质量检测。LAL方法还用于评估医疗设备，如一次性设备和植入物（Implant）。这是通过用无热原水（Pyrogen-Free Water, PFW）提取测试产品并检测提取液中的内毒素来完成的。 LAL的常见方法有以下三种： 凝胶凝块是一种用于筛选内毒素存在的定性或半定量测试，凝胶形成则表明内毒素存在，如果没有凝胶形成，代表样品检测不到内毒素。凝胶凝块LAL测试方法不需要检测设备或软件，只需人眼来确定药物孵化后是否发生了凝胶凝结。这种纯定性的LAL测试方法简单、经济，但灵敏度较低（Limit of Detection, LoD为0.015至0.5内毒素单位/毫升）；它适合在产品开发初期进行快速非正式测试。 动态比色和动态浊度法可以用于内毒素的定量，用于更准确的试验，如产品质量检测。 尽管RPT的灵敏度远低于LAL，但RPT确实可以测试内毒素和非内毒素热原（Non-Endotoxin Pyrogens,…

在医药行业中，为了加速对重大疾病治疗药物的开发和审批，美国食品药品监督管理局（FDA）设立了多种特殊的药物审批途径。这些途径包括孤儿药物认证（Orphan Drug Designation）、快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review）、加速批准（Accelerated Approval）、再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT）认证，以及治疗性等效性评价。本文将详细介绍这些途径的要求、目的及其带来的好处，并具体说明在药物开发的哪个阶段应申请这些特殊的designation。 1. 孤儿药物认证（Orphan Drug Designation） 2. 快速通道（Fast Track） 3. 突破性疗法（Breakthrough Therapy） 4. 优先审评（Priority Review） 5. 加速批准（Accelerated Approval） 6. 再生医学先进疗法（RMAT）认证 7. 治疗性等效性评价 通过以上介绍的七种特殊审批途径，FDA旨在加速创新和潜在重要治疗方法的研发及上市，确保患者能更快获得必要的医疗帮助，同时保持药品的安全性和有效性。这些路径为制药公司在面临监管挑战时提供了多样化的选择和灵活性，从而能够更有效地响应健康需求的变化和挑战。

在药物开发和审批的背景下，区分“实质性”（Substantial) 和“显著” (Significant)的改善涉及到细微的临床和监管考虑，这些术语通常用来强调治疗效果改善的不同程度： 理解这些细节对于制药公司在设计临床试验和准备监管提交文件时至关重要，对于医疗提供者和考虑新治疗方案的患者也同样重要。