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FDA快速审批程序
美国食品药品监督管理局（FDA）的《针对严重病症的药物和生物制品的快速程序：行业指南》（Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics）旨在帮助药物和生物制品的开发者加速开发和审查能够治疗严重或生命威胁性疾病的医疗产品。这份指南概述了几种可以加速这一过程的程序，每个程序都针对药物开发的特定阶段和可用的证据类型。以下是这个指南中包括的主要程序的简要概览： 快速通道资格（Fast Track Designation） 突破性疗法资格（Breakthrough Therapy Designation） 加速批准（Accelerated Approval） 优先审查（Priority Review） 这些快速程序对于加速严重疾病患者可用治疗的上市非常关键，为那些选择有限的情况提供了希望。对于药物开发者来说，理解并有效利用这些程序可以显著影响药物开发的时间线和潜在成功。FDA提供这份指南是为了阐明程序和资格标准，目的是尽可能高效、安全地促进新疗法的开发和上市。
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安全药理学（Safety Pharmacology）和毒理学（Toxicology）
安全药理学（Safety pharmacology）和毒理学（Toxicology）都是药物开发过程中关键的环节，主要关注的是评估药物候选物的安全性。虽然这两者在目标上有重叠，即都是为了评估药物的安全性，但它们具体的重点、方法和结果各有不同。 安全药理学（Safety Pharmacology） 目的： 方法： 结果： 毒理学（Toxicology） 目的： 方法： 结果： 比较 在动物中进行的早期安全药理学研究和毒理学研究在药物开发过程中相辅相成，确保潜在药物对人类使用是安全的。它们协调的结果有助于全面了解药物的安全性，指导临床试验设计并为监管决策提供信息。
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关键三期临床试验（Pivotal Trial）
在谈到临床试验时，「关键三期临床试验」（Pivotal Phase 3 Clinical Trials）和「三期临床试验」（Phase 3 Clinical Trials）这两个术语有着特别的意义和重要性。我们来具体看看它们的区别。 重点和意义 监管视角 战略沟通 通过这种方式，我们可以更清楚地了解每一个试验阶段的重要性和目标，以及它们如何帮助药品最终获得批准上市。这样的区分不仅有助于内部管理，也使外部沟通更为有效。
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等效性方案(Comparability Protocol)
引言 等效性方案是制药和生物技术行业中用于管理已批准产品的生产工艺变更的方案。这种方案确保任何变更都不会影响产品的质量、安全性和效力，并且详细规定了通过一系列评估和测试来证明生产工艺变更保持产品等效性的步骤。 八个步骤详述 1. 初步评估 通过对当前生产工艺进行评估，并确定拟议变更的范围及其潜在影响，分析变更可能对生物制品质量带来的风险，为后续的等效性评估奠定基础。 2. 基于风险的规划 制定将变更分类为重大或轻微的方案，并指导必要的评估深度。对于重大变更，进行包括临床和非临床评估在内的广泛评估；对于轻微变更，可能只需用产品分析方法进行评估。 3. 实施开发研究 每个变更都必须进行实验室规模的 工艺开发研究，全面系统的描述对产品质量和性能的影响。 4. 分析和功能测试 进行深入的测试，以评估生物制品的分子结构和功能活性，验证产品在变更后仍然保持其预期的功能和特性。 5. 评估和设定规格 根据影响评估结果，审查并调整产品规格和有效期，以反映生产工艺变更的影响并更新产品规格。 6. 工艺放大研究和监测 执行工艺放大研究并在成功后进行多批次的持续监控，以确保产品性能的持续合规，并在受控环境中测试新的生产工艺。 7. 过程验证和监管合规 进行过程验证，确保新工艺符合所有监管标准，保障生物制品的安全性和有效性，验证更新后的生产工艺并确保其符合所有监管要求。 8. 研究总结和申报 在整个变更过程中保持详细的文档记录，并为监管机构编制必要的报告，以维持详细记录并为监管审查和批准做好准备。 总结 等效性方案通过这八个详尽的步骤，帮助企业在维护产品符合监管要求的同时，灵活应对生产工艺中的变化。这种预先批准的方法降低了监管不确定性，使企业能够高效且有信心地进行必要的调整，维持产品的质量标准和市场竞争力。
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《生物技术产品的病毒安全性评估：来源于人类或动物细胞系的产品》 3.细胞系中病毒的检测 (第二部分）
3.2. 病毒检测方法： 用于检测内源性和偶发性病毒的检测方法有多种。表2列举了一些示例。制造商应该根据全面的病毒风险评估制定综合性的检测策略。所需要考虑因素包括：细胞系起源，传代历史，原材料和试剂，以及对原材料的灭活或去除病毒的处理方法。如果某种特定病毒的存在可能性相对较高，应包括特定的检测方法。 病毒检测方法需要有足够的灵敏度和特异性。此外，还应考虑潜在的基质干扰 （matrix interference)。 3.2.1． 逆转录病毒 对于生产中使用的细胞系，如主细胞库（MCB）及其后期培养细胞，必须进行逆转录病毒的检测，包括细胞上清液的感染性检测、逆转录酶（RT）活性的检测，以及使用透射电子显微镜（TEM）检查细胞中的病毒颗粒。如果已经知道细胞系含有逆转录病毒颗粒，可省略基于PCR的RT检测，但应通过TEM确定病毒颗粒类型。此外，对于检测到的逆转录病毒颗粒，需要使用特定的敏感细胞进行感染性测试，以确认其是否具有感染性。对于已经很好地表征其内源性逆转录病毒的细胞系，如中国仓鼠卵巢（CHO）、NS0、Sp2/0、Vero等，通常不需要进行化学诱导研究。化学诱导对于检测新的细胞系中未知的可诱导的内源性逆转录病毒很有帮助。 3.2.2． 体外细胞感染性测试 在体外细胞培养感染性分析中，研究人员通过将测试样品接种到能够检测多种人类和动物病毒的不同指示细胞培养中进行。这些指示细胞系包括与被测试细胞来源相同的细胞系、人类二倍体细胞（例如MRC-5）和猴肾细胞系（例如Vero）。 对于主细胞库（MCB）、工作细胞库（WCB）和最高传代细胞库（LIVCA）的资格认定，应在容许细胞上进行为期28天的测试，并在2周时进行至少一次亚代。应监测指示细胞培养液中的能导致细胞病变的病毒、吸附红细胞和凝集红细胞的病毒。 为了弥补体外细胞培养感染性分析的限制，如细胞系过于敏感，试验样品的干扰或毒性，可以使用NGS（二代测序）或其他分子方法来补充或替代这一分析。 3.2.3． 活体内测试 活体内测试是将测试物（见表2）接种到乳鼠、成年鼠和受精鸡蛋中，监测动物的健康状况和异常反应。 对于广泛使用的细胞系，如CHO、NS0和SP2/0，通常不需要进行活体内测试。如果主细胞库（MCB）或者工作细胞库（WCB）是在批准的控制条件下制备的，通常不需要对其进行测试。对于在LIVCA阶段的细胞，根据以往的知识和其他基于风险的考虑，测试可能也不是必需的。 由于其广泛和敏感的病毒检测能力以及活体内测试的局限性，鼓励使用非特异性NGS替代活体测试。此外，这符合替代、减少和改进动物测试的使用这一全球趋势。这些措施不仅可以提高测试的精确性和效率，还能在遵守伦理标准的同时减少对动物的依赖。 3.2.4. 特定病毒的测试 通过细胞的来源和潜在的病毒污染源确定细胞培养中需检测的特定病毒。例如，如果细胞系接触了牛血清或猪胰蛋白酶，就需要进行相应的人类、牛和猪病毒测试。 对于源自啮齿动物或接触过啮齿动物材料的细胞系，可以使用核酸扩增技术（NATs）或在小鼠、大鼠或仓鼠等动物中进行抗体生产测试来检测特定物种的病毒。常见的测试包括小鼠抗体生产（MAP）测试、大鼠抗体生产（RAP）测试和仓鼠抗体生产（HAP）测试。 此外，PCR检测、靶向或非靶向的下一代测序（NGS）等现代分子方法也可用于检测病毒污染，这些方法可以替代传统的动物测试，提供更快、更敏感且更符合伦理的病毒检测方案。 3.2.5. 分子方法 分子方法，如核酸测试技术（NAT）和下一代测序（NGS），已经被广泛用于病毒检测。NGS适用于非特异性检测已知和新型病毒，也可用于特异性检测。NGS可用于替代活体内实验。 a. NATs (Nucleic Acid Tests) 如 PCR (聚合酶链反应) 方法： NATs 通常单独使用或以多重格式应用，用于检测已知病毒或与之密切相关的病毒家族的病毒序列。这些分子方法可以作为细胞培养分析的补充，特别是在传统方法因干扰而受限时。NATs 特别有效于特定病毒的检测，尤其是那些难以通过感染性分析在细胞培养中生长的病毒。此外，NATs 还可以适应更广泛的病毒检测，如degenerated PCR。 b. NGS (下一代测序)： NGS 是一种高通量测序技术，已被证实能广泛检测病毒。它能提供明确的敏感性和广泛的病毒检测范围，能减少动物使用和测试时间。非靶向NGS可以替代活体测试，用于检测未知或意外的病毒种类，无需直接比较。此外，非靶向NGS也可以用来补充或替代体外细胞培养分析，以检测已知和未知或意外的病毒，这可以解决体外细胞培养感染性分析的限制,例如，细胞系对感染的敏感性和试验样品介导的干扰或毒性。NGS的应用包括细胞系表征、病毒种子和上游工艺培养液的测试，尤其适用于传统方法因技术干扰或毒性问题而不适用的情况。此外，NGS在样品准备、核酸提取、文库准备及生物信息学分析方面的高灵敏度和强大功能，使其成为现代病毒学研究和诊断的关键工具。 3.3 合格的细胞系 在制药过程中使用的某些细胞系可能包含内源性逆转录病毒、其他病毒或可能重新激活为感染性病毒的病毒序列。在这种情况下，制造的推荐行动计划将在第五部分详细描述。对于含有非内源性逆转录病毒的细胞系的可接受性，将由相应的监管机构根据产品的益处及其预期的临床用途、污染病毒的性质、这些病毒感染人类或引起人类疾病的潜力、产品的纯化过程（例如，病毒清除评估数据）以及对纯化批量进行的病毒测试的程度，进行个别考虑，并进行益风险分析
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细菌内毒素测试（第一部分）
所有注射用药品和与血液或脊髓液接触的植入式医疗设备都需要进行内毒素测试（Bacterial Endotoxin Testing, BET），以确保患者安全。 什么是内毒素？ 内毒素是脂多糖（lipopolysaccharides），是革兰氏阴性细菌（Gram-negative bacteria）的致病因子，这些细菌会导致革兰氏阴性休克（Gram-negative shock）。 内毒素存在于革兰氏阴性细菌的细胞壁中，可以在高等生物体内引发炎症和发热的免疫反应。对内毒素的反应可能导致过敏性休克和患者死亡。内毒素是细菌的结构成分，当这种细胞被裂解时会释放出来，会引起发热反应（pyrogenic response，体温升高）。因此，对于注射或植入的药物和医疗设备，必须测试其内毒素含量。就医疗设备而言，与心血管系统（cardiovascular system）、淋巴系统（lymphatic system）或脑脊液（cerebrospinal fluid）有直接或间接接触的设备应进行BET。 热原和内毒素有什么区别？ 热原（Pyrogens）是引起发热的因子；它们是在哺乳动物体内引起体温升高的因素，可能是注射用产品的污染物。许多生物制品（biologics）、疫苗（vaccines）和细胞及基因治疗（cell and gene therapies）可能会本质上在患者中引起热原反应。 在制造注射用药物和医疗设备中，最主要且最强的热原性污染物是细菌内毒素，它们是革兰氏阴性细菌（GNB）细胞壁的成分。 并非所有的热原都是内毒素，但所有的内毒素都是热原。 内毒素与GNB的外细胞膜是一体的。即使细胞死亡，内毒素可能仍在细胞壁碎片中保持活性，因此材料可能是无菌的，但仍然可能含有内毒素。内毒素可以通过药品成分（包括水）、原材料（尤其是天然来源的）、活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredients, API）、药品配方的赋形剂、包装组件、制造设备引入到过程流中。 如何在药品/医疗设备中检测内毒素？ 有几种方法可用于进行内毒素测试，包括体内兔热原试验（in vivo rabbit pyrogen test）和鲎（Limulus）溶血细胞溶解液（Limulus Amebocyte Lysate, LAL）体外试验。 兔热原试验（Rabbit Pyrogen Test, RPT）最初被制药和食品工业以及研究实验采用。然而，RPT相对复杂，需要在注射后的3小时内大约每30分钟测量一次动物的体温。如果只是需要检测样品中是否存在内毒素，LAL方法更为适用。LAL的基本原理是内毒素可导致鲎（Limulus polyphemus）血细胞（amoebocytes）溶解，在所释放的一系列酶的作用下，最终导致凝血。 LAL试验是否得到监管机构的批准？ 美国药典（United States Pharmacopoeia, <85>和<1085>）和欧洲药典（European Pharmacopoeia, 2.6.32）批准LAL试验作为内毒素检测的药典分析法，用于注射用药物的质量检测。LAL方法还用于评估医疗设备，如一次性设备和植入物（Implant）。这是通过用无热原水（Pyrogen-Free Water, PFW）提取测试产品并检测提取液中的内毒素来完成的。 LAL的常见方法有以下三种： 凝胶凝块是一种用于筛选内毒素存在的定性或半定量测试，凝胶形成则表明内毒素存在，如果没有凝胶形成，代表样品检测不到内毒素。凝胶凝块LAL测试方法不需要检测设备或软件，只需人眼来确定药物孵化后是否发生了凝胶凝结。这种纯定性的LAL测试方法简单、经济，但灵敏度较低（Limit of Detection, LoD为0.015至0.5内毒素单位/毫升）；它适合在产品开发初期进行快速非正式测试。 动态比色和动态浊度法可以用于内毒素的定量，用于更准确的试验，如产品质量检测。 尽管RPT的灵敏度远低于LAL，但RPT确实可以测试内毒素和非内毒素热原（Non-Endotoxin Pyrogens,…
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Afucosylated IgG 无岩藻糖免疫球蛋白抗体
无岩藻糖IgG指的是一种免疫球蛋白G (IgG) 抗体，其Fc区域的N-Glycan 寡糖不含岩藻糖。 无岩藻糖IgG的特性和重要性： 增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）： 无岩藻糖IgG显示出对NK细胞上的FcγRIIIa的更高亲和力，增强了抗体介导ADCC的能力，使自然杀伤细胞（NK Cells）可以更有效地消灭被抗体包覆的靶细胞（如癌细胞或病毒感染细胞）。 治疗相关性： 无岩藻糖IgG被设计用来提高治疗性抗体的效能，通过增强它们招募NK细胞和诱导杀死肿瘤细胞的能力。 生产： 在CHO细胞中表达的IgG通常包含岩藻糖化的N-糖链。通过对这些细胞的糖基化途径进行基因工程修改，可以生产出岩藻糖减少或缺失的抗体。 商业用CHO细胞系生产无岩藻糖IgG：
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CD4 和 CD8 T 细胞的功能概述
CD4+ 和 CD8+ T 细胞是适应性免疫系统的关键成分，它们各自具有不同的功能和作用机制。 CD4+ T 细胞（辅助性 T 细胞） CD4+ T 细胞常被称为“辅助性”细胞，因为它们通常不直接杀死感染细胞，而是在免疫系统中起调节作用。以下是它们的主要生物学特点： CD8+ T 细胞（细胞毒性 T 细胞） CD8+ T 细胞主要负责直接杀死感染或恶性细胞。以下是它们的功能： 外周辅助T细胞和滤泡辅助T细胞在人类疾病中的共同和独特角色 共同角色： 独特角色： 人类疾病中的意义 这些细胞在不同疾病机制中的参与突显了潜在的治疗靶点。例如，清除Tfh 细胞可以减少B细胞产生的自身抗体，从而治疗自身免疫疾病。同样，针对 Tph 细胞的干预可能在缓解类风湿性关节炎等疾病的慢性炎症方面有效。 了解 Tph 和 Tfh 细胞在各种疾病中的不同和重叠功能不仅有助于理解免疫反应的复杂动态，还为更有针对性和有效的治疗策略打开了新的途径。
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特殊药物审批路径全解析：从孤儿药物到治疗性等效性
在医药行业中，为了加速对重大疾病治疗药物的开发和审批，美国食品药品监督管理局（FDA）设立了多种特殊的药物审批途径。这些途径包括孤儿药物认证（Orphan Drug Designation）、快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review）、加速批准（Accelerated Approval）、再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT）认证，以及治疗性等效性评价。本文将详细介绍这些途径的要求、目的及其带来的好处，并具体说明在药物开发的哪个阶段应申请这些特殊的designation。 1. 孤儿药物认证（Orphan Drug Designation） 2. 快速通道（Fast Track） 3. 突破性疗法（Breakthrough Therapy） 4. 优先审评（Priority Review） 5. 加速批准（Accelerated Approval） 6. 再生医学先进疗法（RMAT）认证 7. 治疗性等效性评价 通过以上介绍的七种特殊审批途径，FDA旨在加速创新和潜在重要治疗方法的研发及上市，确保患者能更快获得必要的医疗帮助，同时保持药品的安全性和有效性。这些路径为制药公司在面临监管挑战时提供了多样化的选择和灵活性，从而能够更有效地响应健康需求的变化和挑战。
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如何区分药物改善的“实质性”与“显著”效果：临床与监管的考量
在药物开发和审批的背景下，区分“实质性”（Substantial) 和“显著” (Significant)的改善涉及到细微的临床和监管考虑，这些术语通常用来强调治疗效果改善的不同程度： 理解这些细节对于制药公司在设计临床试验和准备监管提交文件时至关重要，对于医疗提供者和考虑新治疗方案的患者也同样重要。